Die Kombination von allogenen Knochentransplantaten mit Antibiotika zur Prophylaxe und Behandlung von Knocheninfektionen

So liegt beispielsweise die Infektionsrate von unbehandelten Transplantaten oder Implantaten in der Tumorchirurgie bei 16 % [1]. Diese Infektionen sind oftmals kritisch. Bei der steigenden Anzahl von periprothetischen Infektionen mit obligater nachfolgender Revision kommt es durch das erforderliche Debridement in der Regel zu erheblichen Knochenverlusten. In diesem Zusammenhang wurde tiefergehend gezeigt, dass insbesondere Staphylococcus epidermidis als problematisch angesehen werden muss, da dieses Bakterium in der Lage ist, sogenannte Biofilme an der Materialoberfläche zu bilden. Dies erschwert signifikant die weitere antibiotische Behandlung [2].

Vorteile von Antibiotika

Dabei bietet die lokale Freisetzung der Antibiotika mehrere Vorteile: So ist von einer geringeren Gefahr einer Resistenzentwicklung sowie einer besseren Wirksamkeit durch eine höhere lokale Wirkstoffkonzentration, einem hohen Wirkspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration von 90 %, einer kontinuierlichen Antibiotikafreisetzung über mehrere Tage post implantationem (Abb. 1) und einer geringen systemischen Belastung ohne größere Nebenwirkungen auszugehen [3]. Im Falle der verschiedenen Materialien stellen insbesondere allogene Knochenersatzmaterialien neben autologen Knochentransplantaten ? als sogenanntem Goldstandard ? optimal geeignete Substrate für die Defektregeneration basierend auf der humanen Knochenstruktur dar [4]. Daher wird insbesondere die Applikation von Allografts als lokale Antibiotikaträger in der Literatur thematisiert [5-7]. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass unterschiedliche Antibiotika gerade an Knochengewebe sehr gut gebunden und verzögert freigesetzt werden können [8, 9]. Damit wird das Knochengewebe bzw. Knochenersatzmaterial selbst zum Trägermaterial des Antibiotikums [8, 9]. Auf diesem Wege können Antibiotika zeitgleich mit dem allogenen Transplantat in den Knochendefekt eingebracht werden. Damit wird die Behandlung für Anwender und Patienten wesentlich vereinfacht.

Interessanterweise können unterschiedliche Antibiotika eingesetzt werden, die an das allogene Knochengewebe oberflächlich angelagert werden. So können Betalaktame und Aminoglykoside, darüber hinaus Clindamycin, Vancomycin, Ciprofloxacin und Rifampicin mit Knochentransplantaten kombiniert werden [10]. In der Literatur werden die Wirksamkeit und die Dauer der Freisetzung, die für eine erfolgreiche Therapie erforderlich sind, jedoch durchaus kontrovers diskutiert. Als Leitfaden wird im Folgenden eine Übersicht der Möglichkeiten zur Beladung von allogenem Knochenersatz mit Antibiotika am Beispiel des allogenen Knochenersatzmaterials C+TBA und für dessen klinischen Einsatz gegeben.

Debridement

Die lokale Freisetzung der Antibiotika und ihre minimale bakterizide Konzentration (minimum bactericidal concentration, MBC) beziehungsweise die minimale Hemmkonzentration (MHK) sind für die erfolgreiche Therapie chronischer Knocheninfektionen unverzichtbar – insbesondere vor dem Hintergrund des zunehmend multiresistenten Bakterienspektrums [11]. Die lokale Antibiotikabehandlung von Knocheninfektionen kann nur ein adjuvantes Therapiemittel sein, um die Krankheitserreger mittels einer gezielten Wirkstoffanwendung zu eliminieren, ohne eine wesentliche systemische Belastung zu verursachen [12]. Die grundlegende Voraussetzung für einen Behandlungserfolg ist jedoch die adäquate chirurgische Behandlung mit extensivem, mehrmaligem Debridement, Jet-Lavage und multiplen Gewebeentnahmen zur mikrobiologischen Untersuchung [13]. Jahrzehntelange klinische Erfahrung und wissenschaftliche Untersuchungen in diesem Zusammenhang haben gezeigt, dass das Einheilen des allogenen Knochengewebes trotz hoher lokaler Antibiotikaspiegel nicht gefährdet ist [14]. Darüber hinaus verbessern die antibiotikabeladenen Allografts das lokale Milieu im Transplantatbereich, was den körpereigenen Gewebezellen eine bessere Chance verschafft, das sogenannte „race for the surface“ gegen die konkurrierenden pathogenen Mikroorganismen zu gewinnen [15].

Antibiogramm

Aus dem infizierten Bereich sollten mehrere Probenentnahmen zwecks mikrobiologischer Untersuchung und Bestimmung der Empfindlichkeit oder Resistenz der Bakterien gegenüber den getesteten Antibiotika (Antibiogramm) erfolgen [16]. Die Wahl der Therapie auf der Grundlage eines Antibiogramms für die betreffende Patientin/ den betreffenden Patienten liegt ausschließlich in der Verantwortung der Anwender. Die nachfolgende Darstellung und die Liste der Optionen für die lokale Antibiose dienen als unverbindliche Entscheidungshilfe.

Beladung der Allografts mit Antibiotika

Die maximale Beladung des Allografts ist durch die Löslichkeit der Antibiotika begrenzt, weil nur eine bestimmte Menge vom allogenen Transplantat aufgenommen werden kann. Darüber hinausgehende Dosierungen sind frei in der flüssigen Phase. Es ist davon auszugehen, dass diese zu einer hohen initialen Antibiotikakonzentration führen [17,18].

Das allogene Knochenersatzmaterial Allograft C+TBA wird vor der Anwendung rehydriert. Dieser Prozess ist in der Regel nach zehnminütigem Einlegen des Transplantat in 0,9 %-ige NaCl- oder Ringerlösung abgeschlossen [19]. Die Allografts sollten hierbei im Verhältnis 1:1 mit einer Antibiotikalösung getränkt werden. Diese wird mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) und dem jeweiligen Antibiotikum, das zuvor im Rahmen des Antibiogramms ausgetestet wurde, hergestellt. Die nachfolgenden Tabellen geben die Mengen zur Herstellung von 10 ml Antibiotikalösungen auf Grundlage der Literatur wieder, die anschließend für die Rehydrierung von 10 ml Allograft verwendet werden können:

Mischung nach Winkler et al. [17]:

Mischung nach Witso et al. [16]:

Möglichkeit der Biofilmtherapie

Insbesondere im Hinblick auf die Behandlung eines Implantat- assoziierten Biofilms konnte durch eine kürzlich veröffentlichte in vitro Studie gezeigt werden, dass sich durch die Behandlung eines Staphylococcus epidermidis Biofilms mit verschiedenen Glykopeptiden der Gesamtbiofilmanteil erhöht und dass die eingesetzten Antibiotika (Vancomycin, Teicoplanin, Oxacilin, Rifampicin und Gentamycin) keinen ausgeprägten bakteriziden Effekt haben [20]. Kombiniert man jedoch Vancomycin oder Teicoplanin mit Rifampicin, neutralisiert sich der Anteil des Biofilms von Staphylococcus epidermidis und die bakterizide Wirkung wird positiv beeinflusst. Es bleibt festzustellen, dass Glykopeptidantibiotika alleine keine bakterizide Wirkung auf die biofilmproduzierenden Staphylococcus epidermidis zeigen. Erst die Kombination mit Rifampicin führt zu einer Abtötung der Bakterien [12,13,15].

Patientenindividuelle Anpassung der allogenen Knochenblöcke

Allogene Implantate, welche beispielsweise durch botiss als sog. maxgraft® bonebuilder vertrieben werden, bieten optimale Bedingungen zum Zwecke der horizontalen und vertikalen Augmentation im atrophen Kieferkamm. Der maxgraft® bonebuilder kann mit einem Maximum an Präzision in kürzester Zeit eingesetzt werden und erzielt vorhersagbare klinische Resultate, ohne den Patienten durch eine Entnahme von Eigenknochen zu belasten [21-23]. Das maxgraft® bonebuilder-Konzept basiert auf der Zusammenarbeit verschiedener Spezialisten unterschiedlicher Disziplinen. Die vielen einzelnen Fertigungsschritte sind nachfolgend zusammengefasst dargestellt und in Abb. 2 bis 5 visualisiert:

(a) Klinische Anwender / Radiologe

• Visualisierung des Defektes und Übermittlung der Patientendaten an die botiss-Produktspezialisten
• Kontrolle der 3D-Planung vor Freigabe zur Produktion
• chirurgischer Einsatz des maxgraft® bonebuilders.

(b) botiss-Produktspezialisten

• 3D-Planung des virtuellen Knochenblockes im interaktiven Austausch mit dem klinischen Anwender.

(c) Cells and Tissuebank Austria (C+TBA)

• Bereitstellung und Aufbereitung des Spendergewebes
• Fräsen und Sterilisieren des maxgraft® bonebuilders
• Versand des fertigen maxgraft® bonebuilders.

Fazit

Insgesamt ergeben sich eine hervorragende Handhabung, Zuverlässigkeit und Vorhersagbarkeit im klinischen Alltag. Insbesondere in der prophylaktischen Anwendung in der Kombination mit Antibiotika bietet dieses patientenindividuelle Knochentransplantat hervorragende klinische Möglichkeiten.

Weitere Autoren:

Phil Donkiewicz
Goran Nikoloski
Prof. Dr. Sabine Wenisch
Prof. Dr. Dr. Reinhard Schnettler

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