Orale Nebenwirkungen der am häufigsten verordneten Medikamente in Deutschland

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Ein unerwünschtes Arzneimittelereignis (UAE) ist jedes ungünstige medizinische Ereignis, das im Zusammenhang mit der Anwendung eines Arzneimittels auftritt, ohne dass damit zwingend ein kausaler Zusammenhang verbunden sein muss. Unerwünschte Arzneimittelereignisse sind typische Folgen der Anwendung von Medikamenten. Sie führen zu klinisch manifesten Symptomen, die entweder als klassische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) [5], die bei bestimmungsgemäßer oder nichtbestimmungsgemäßer Anwendung von Arzneimitteln auftreten, oder als Folge eines Medikationsfehlers zu verstehen sind [15].

Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit, mehrere chronische Erkrankungen (Multimorbidität) zu entwickeln. Die globale Prävalenz der Multimorbidität wird in einer aktuellen Studie mit 37,2% angegeben [4]. Da klinische Leitlinien oft eine Pharmakotherapie mit mehreren Medikamenten empfehlen, ist es nicht überraschend, dass der Anteil der Seniorinnen und Senioren (> 65 Jahre) mit Polypharmakotherapie, definiert als die tägliche Einnahme von fünf oder mehr Medikamenten, in entwickelten Ländern bei etwa 30% liegt [12,25]. Zudem ist die Häufigkeit von UAW bei älteren Menschen drei- bis viermal höher als bei jungen Erwachsenen. Eine umfassende Literaturrecherche zeigt, dass die Anzahl der verabreichten Medikamente der zuverlässigste Prädiktor für UAW bei älteren Menschen ist [17].

Während im stationären Bereich bei etwa 10–20% der Patienten UAW auftreten, sind es im ambulanten Sektor etwa 7% [7]. Glick und Mitarbeiter haben festgestellt, dass alle zehn der in den USA am häufigsten verordneten Medikamente mit UAW im orofazialen Komplex assoziiert sind [6]. Bei ca. 5% der Patienten, die nach einer Arzneimittelgabe Veränderungen der Haut zeigen, können auch Schleimhautreaktionen nachgewiesen werden [11,24]. Allerdings haben bisher nur wenige Studien die Art und Häufigkeit oraler Nebenwirkungen aufgrund häufig verschriebener Medikamente untersucht [21,22,26]. In einer aktuellen Studie wurden die oralen UAW der 100 am häufigsten verordneten Medikamente in Deutschland im Detail analysiert [9].

Datenanalyse

Mithilfe der Datenbank PharMaAnalyst des Wissenschaftlichen Instituts der AOK (WIdO), die 95% aller Arzneimittelverordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen in Deutschland beinhaltet, wurden die 100 verordnungsstärksten Medikamente (Top 100) des Jahres 2023 herausgefiltert. Infolge unterschiedlicher Marken- und Wirkstoffnamen fanden sich bei den 100 verordnungsstärksten Medikamenten letztlich 49 unterschiedliche Wirkstoffe (ohne Cremes und Nasentropfen), die in die Auswertung ihres oralen Nebenwirkungsprofils einbezogen wurden. Anhand der Beipackzettel wurden die Wirkstoffe sowohl auf die Häufigkeit und die Art oraler UAW (z.B. Dysgeusie, Stomatitis, Xerostomie etc.) untersucht. In den Beipackzetteln sind die prozentualen Häufigkeiten der Nebenwirkungen üblicherweise in fünf Gruppen unterteilt: sehr häufig (>10%); häufig (1–10%); gelegentlich (0,1–1%), selten (0,010,1%) und sehr selten (< 0,01%). Die letzte Kategorie wurde in der Studie nicht berücksichtigt, da die sehr seltenen, oft zufällig auftretenden Nebenwirkungen die statistische Aussagekraft durch die mangelnde Signifikanz verfälscht hätten.

Entsprechend den Häufigkeitsangaben wurden Punkte vergeben, wobei „sehr häufig“ vier Punkten entsprach, „häufig“ drei Punkten, „gelegentlich“ zwei und „selten“ einem Punkt. Die Summe aller Punkte, die einem Wirkstoff zugeordnet werden konnten, wurde als der „orale Nebenwirkungs-Score“ (OSES) definiert. Die verschiedenen Wirkstoffe mit den zugehörigen Scores wurden zunächst den jeweiligen ATC-(Anatomical-Therapeutic-Chemical- Classification-)Gruppen zugeordnet. Danach wurden alle Scores der Wirkstoffe aus einer ATC-Gruppe addiert und daraus der durchschnittliche OSES für jede ATC-Gruppe ermittelt. Die zehn Wirkstoffe mit dem höchsten OSES wurden gesondert ausgewiesen.

Ergebnisse

Laut den Daten von PharMaAnalyst entfielen im Jahr 2023 etwa 44,3% aller Verordnungen (ca. 326 Mio. Verordnungen) im GKV-Bereich auf die 100 meistverordneten Medikamente und damit auf insgesamt 49 Wirkstoffe. Durch diesen hohen Verordnungsanteil ist sichergestellt, dass die ermittelten Daten auch repräsentativ für die Gesamtheit der Versicherten sind. Die Analyse der Angaben in den jeweiligen Beipackzetteln ergab, dass bei 17 Wirkstoffen keine, bei 25 eine oder zwei und bei sieben Wirkstoffen drei oder mehr orale Nebenwirkungen aufgetreten waren. 28,4% der genannten Nebenwirkungen traten „gelegentlich“ und 21,3% „häufig“ auf. Insgesamt fanden sich in den Beipackzetteln 67 Hinweise zu oralen UAW. Am häufigsten wurden „Xerostomie“ (n = 14), Dysgeusie (n = 11) und Angioödem (n = 10) genannt. Die Verteilung der oralen Nebenwirkungen auf die verschiedenen Medikamentengruppen zeigt Tabelle 1. Drei Medikamentengruppen (Analgetika, Antibiotika und Antihypertensiva) sind demnach für deutlich mehr als die Hälfte (58,1%) aller oralen UAW verantwortlich.

Die Strukturanalyse der oralen Nebenwirkungen zeigte, dass mehr als ein Drittel aller genannten Nebenwirkungen die Mundtrockenheit (Xerostomie) und Geschmacksstörungen betraf (Abb. 1 und 2). Die schwerwiegende Nebenwirkung Angioödem fand sich ausschließlich in der Kategorie „selten“ (Abb. 1 und 3). Eine Stomatitis mit 10,4% Anteil wurde am häufigsten durch Antibiotika und Analgetika ausgelöst (Abb. 1 und 4).

Im Ranking der Medikamentengruppen belegen Antidepressiva, Antibiotika und Analgetika die ersten drei Plätze (Abb. 5), bei den Einzelwirkstoffen weisen Azithromycin, Gabapentin und Pregabalin die höchsten Werte beim oralen Nebenwirkungs-Score (OSES) auf (Abb. 6).

Diskussion und klinische Relevanz

In zahnärztlichen Praxen treten bei 5– 10% aller Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf [2]. Jacobsen und Chávez berichten darüber, dass bei Einnahme von zwei Medikamenten die Inzidenz von Nebenwirkungen bei 6% liegt. Sie steigt auf 50% bei der Einnahme von fünf Wirkstoffen und sogar auf 100% bei Patienten, die mehr als acht Medikamente regelmäßig einnehmen [10]. Insgesamt zwei Drittel aller untersuchten Wirkstoffe aus unserer Studie zeigten orale Nebenwirkungen, etwa ein Drittel traten „sehr häufig“ oder „häufig“ auf. Obwohl Analgetika relativ oft orale Nebenwirkungen hervorrufen, ist der OSES dieser Medikamentengruppe deutlich geringer als bei den Antidepressiva und Antibiotika (Tab. 1, Abb. 5). Im Einklang mit zahlreichen anderen Untersuchungen finden sich insgesamt am häufigsten Beeinträchtigungen des Speichelflusses (20,9%) und der Geschmacksempfindung (16,4%) [19,23]. Etwa 45% aller Medikamente, die Geschmacksveränderungen hervorrufen, lösen gleichzeitig auch eine Mundtrockenheit aus [3]. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt bei anticholinergen Medikamenten wie Antidepressiva und bei einer Polypharmazie [14,18] (Abb. 7).

Diese Beobachtung wird durch die Studienergebnisse gestützt, da die Antidepressiva als Wirkstoffgruppe – zu der z.B. Citalopram gehört – den höchsten durchschnittlichen OSES aufweiset (Abb. 5). Zehn Wirkstoffe können medikamenteninduzierte Angioödeme auslösen. Diese UAW ist zwar sehr selten, kann aber auch nach einer jahrelang nebenwirkungsfreien Pharmakotherapie mit ACE-Hemmern/Sartanen oder mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen unvermittelt auftreten [1,8] (Abb. 3). In zirka einem Drittel der Fälle muss diese UAW wegen der Obstruktion der Atemwege als „lebensbedrohlich“ eingestuft werden [13]. Bei den Einzelmedikamenten fallen neben dem Antibiotikum Azithromycin die analgetisch wirksamen Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin durch besonders hohe OSES auf (Abb. 6). Andere Analgetika (z.B. Ibuprofen) weisen hingegen einen wesentlich niedrigeren OSES auf. Somit können auch innerhalb einer Medikamentengruppe deutliche Unterschiede im oralen Nebenwirkungsprofil vorliegen.

Orale Manifestationen einer unerwünschten Arzneimittelwirkung sind durchaus häufig und sehr vielgestaltig. Damit werden sie oft zu einer diagnostischen Herausforderung für alle medizinischen Fachbereiche, aber insbesondere für Zahnärzte, die Patienten häufig bis ins hohe Lebensalter betreuen [16]. Eine Vielzahl der häufig verordneten Medikamente kann klinisch sichtbare Veränderungen der Mundschleimhaut, Veränderungen des Speichelflusses und der Geschmacksempfindung sowie andere Nebenwirkungen hervorrufen. Nicht selten ist damit eine deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität des Patienten verknüpft. Aufgrund ihrer hohen OSES ist insbesondere bei Antibiotika, Analgetika oder Antidepressiva auf orale Nebenwirkungen zu achten.

Somit ist es für Zahnärzte bedeutsam, die wichtigsten UAW im oralen Bereich zu kennen und deren klinische Symptomatik bestimmten Medikamenten differenzialdiagnostisch zuordnen zu können. Die medizinische Betreuung der betroffenen Patienten sollte darauf abzielen, im interdisziplinären Austausch mit allen Behandelnden geeignete Strategien zu entwickeln, um den Leidensdruck der Patienten zu lindern oder im besten Falle sogar zu beenden. In unklaren Fällen ohne eindeutigen Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme ist bei persistierenden Haut- oder Schleimhautveränderungen eine histologische Abklärung des Befundes obligat.